南湖新聞網訊（通訊員 歐陽傲天）近日，永利農業微生物資源發掘與利用全國重點實驗室、動物育種與健康養殖前沿科學中心、湖北洪山實驗室、yl7703永利周紅波教授團隊在流感病毒與宿主相互作用機制研究領域取得重要進展。相關成果以“The Hemagglutinin of Influenza A Virus Induces Ferroptosis to Facilitate Viral Replication”為題在Advanced Science期刊上發表。
A型流感病毒（Influenza A virus, IAV）是一種有囊膜、分節段的單股負鍊RNA病毒，是重要的人獸共患病原體。流感病毒感染可引起急性呼吸道疾病，導緻每年的季節性流行和偶發的全球大流行，對人類和動物健康構成重大威脅。IAV被證實可誘導多種類型的細胞死亡，包括細胞凋亡、壞死、細胞焦亡和自噬。在病毒感染過程中，細胞死亡一方面可以促進病毒緻病性，另一方面保護宿主免受進一步感染。因此，IAV調控細胞死亡機制的解析，對于闡釋病毒複制策略以及病毒防控具有重要意義。
IAV血凝素通過鐵自噬誘導脂質過氧化抑制MAVS介導的抗病毒免疫
此前團隊研究發現，IAV可通過病毒蛋白M2、PB1-F2和NP誘導細胞自噬，進而調控病毒自身的複制和緻病（Autophagy, 2019 & 2020；Journal of Virology, 2019）。那麼其他細胞死亡形式是否也參與調控IAV複制呢？鐵死亡是一種非凋亡細胞死亡形式，其本質是細胞内Fe2+的累積，引起芬頓（Fenton）反應，催化多不飽和脂肪酸磷脂（PUFA-PLs）發生脂質過氧化，導緻脂質過氧化物累積，破壞細胞膜結構，最終導緻細胞死亡。雖然有報道表明IAV可誘導細胞鐵死亡，但IAV誘導鐵死亡的分子機制，以及鐵死亡對病毒複制的影響仍未深入闡明。
本研究圍繞IAV誘導的鐵死亡展開探索。研究首先确定了IAV誘導的呼吸道細胞鐵死亡；同時，抑制鐵死亡不僅抑制了IAV誘導的細胞死亡，也顯著抑制了病毒複制。随後利用基因敲除等手段，發現IAV血凝素蛋白是誘導鐵死亡的關鍵因素。通過質譜鑒定發現血凝素蛋白通過與NCOA4和TAX1BP1相互作用誘導鐵自噬，促進鐵蛋白-NCOA4聚集體的形成，進而誘導鐵死亡。進一步研究發現，血凝素蛋白誘導鐵自噬導緻細胞脂質過氧化，脂質過氧化産物（如4-HNE等）增多，從而抑制MAVS的聚集，損害由MAVS介導的抗病毒免疫。最後，利用腺病毒表達系統在體内驗證了血凝素蛋白在小鼠肺部也誘導了鐵自噬并損害MAVS介導的抗病毒免疫。
本研究揭示了IAV血凝素蛋白誘導鐵自噬導緻細胞脂質過氧化，抑制MAVS介導的抗病毒免疫的新機制，為抗IAV策略的開發提供了潛在的靶标。
英文摘要
Ferroptosis is a novel form of cell death caused by the accumulation of lipid peroxides in an iron-dependent manner. However, the precise mechanism underlying the exploitation of ferroptosis by influenza A viruses (IAV) remains unclear. The results demonstrate that IAV promotes its own replication through ferritinophagy by sensitizing cells to ferroptosis, with hemagglutinin identified as a key trigger in this process. Hemagglutinin interacts with autophagic receptors nuclear receptor coactivator 4 (NCOA4) and tax1-binding protein 1 (TAX1BP1), facilitating the formation of ferritin-NCOA4 condensates and inducing ferritinophagy. Further investigation shows that hemagglutinin-induced ferritinophagy causes cellular lipid peroxidation, inhibits aggregation of mitochondrial antiviral signaling protein (MAVS), and suppresses the type I interferon response, thereby contributing to viral replication. Collectively, a novel mechanism by which IAV hemagglutinin induces ferritinophagy resulting in cellular lipid peroxidation, consequently impairing MAVS-mediated antiviral immunity, is revealed.
原文鍊接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202404365
審核人：周紅波
