7月18日，我院王旭教授團隊在Nature Communications在線發表題為“A synthetic antibiotic class with a deeply-optimized design for overcoming bacterial resistance”的研究論文，該研究中報告了通過基于結構的藥物設計（SBDD）和模塊化合成的改性抗菌藥物的開發。篩選出的最優修飾化合物F8，其體外和體内均表現出對耐藥菌的廣譜抗菌活性，可有效抑制耐藥菌的産生。F8對耐甲氧西林、多粘菌素B、氟苯尼考（FLO）、多西環素、氨苄西林和磺胺甲惡唑等抗生素的細菌具有顯著的殺菌活性。在耐藥菌血症小鼠模型中，發現F8可提高感染小鼠的存活率并顯著降低細菌負荷。多組學分析（轉錄組學、蛋白質組學和代謝組學）表明，鳥氨酸氨甲酰基轉移酶（arcB）是F8的一個抗菌靶點。進一步的分子對接、等溫滴定量熱法（ITC）和差示掃描熒光法（DSF）研究證實了arcB是F8的有效靶點。最後，機制研究表明F8與arcB競争性結合，破壞細菌細胞膜并誘導一定程度的氧化損傷。在這裡，報告F8作為一種有希望的候選藥物，用于開發抗生素配方，以對抗抗生素耐藥細菌相關的感染。

耐藥病原體的迅速增加，特别是超級細菌的出現，對公共衛生構成重大威脅。抗生素的發現和臨床應用無疑是人類和現代醫學史上的一個裡程碑。它們推動了各種醫療實踐的進步，是不可或缺的救生武器;然而，對大多數或所有現有抗生素産生耐藥性的細菌的增加和傳播引起了人們對即将到來的全球傳染病危機的擔憂。僅在美國，每年就有超過280萬例抗生素耐藥性感染，導緻3.5萬多人死亡。在歐洲，抗生素耐藥性每年導緻約33 000人死亡，估計醫院費用超過9億歐元。任何解決這一問題的計劃都依賴于對現代細菌病原體有效的新抗生素的發現，這使得具有獨特機制的抗生素的開發至關重要。目前，抗生素的發展面臨着不斷的挑戰，導緻臨床上很少有新的抗生素被引入。因此，迫切需要确定新的靶點和藥物來填補抗生素發現和開發的空白，并對抗細菌感染。基于結構的藥物設計（SBDD）在核糖體上遇到了重大挑戰，包括低分辨率的結構數據和缺乏能夠有效處理大的基于RNA的結合位點的計算工具。核糖體的早期結構研究提供了有限的細節，使得很難準确地模拟藥物相互作用和預測結合親和力。在解決核糖體亞基及其複合物與已知抗生素的結構之前，新型抗菌劑的計算設計主要集中在配體上。這些問題一度阻礙了黴素研究的進展。然而，現代結構技術的進步和新的計算方法的發展使得基于結構的藥物設計成為可能，從而極大地振興了這一研究領域。此外，與聯合治療相比，SBDD更好地解決了差異生物利用度、藥代動力學和代謝問題，從而提高了治療安全性并避免了藥物-藥物相互作用。

由PyMOL軟件（PDB:6c 4 h）生成的50 s亞基的肽基轉移酶中心（PTC）中FLO的4個藥物結合結構域（DBD）的模拟圖像

為了尋找具有有效抗菌活性和降低耐藥性傾向的化合物，本研究采用SBDD和模塊化合成的方法，發現了優化的修飾化合物F8。發現F8在體外和體内均表現出抗菌活性，通過多組學分析（轉錄組學、蛋白質組學和代謝組學），推斷F8的抗菌靶點可能是arcB在精氨酸降解途徑中的關鍵酶。本研究對F8在體内和體外的治療效果進行了評價。F8對革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌均有顯著的抑菌活性，最小抑菌濃度（MIC）範圍為2 ~ 8 μM。在耐藥金黃色葡萄球菌菌血症小鼠模型中，組織細菌負荷顯著降低（Log10 CFU/mL低至2-3），72h内小鼠存活率高達50% （24h内死亡均為對照組）。并對F8對arcB的抑菌機制進行了系統的研究。在這裡，發現F8競争性地與arcB結合，從而激活多種途徑來發揮其抗菌作用。本研究結果為抗菌藥物的開發提供了基礎和策略，并重申了化學合成的能力，以補充抗生素庫，提供可以克服日益嚴重的耐藥機制的廣譜藥物。